多肽药物长效化技术攻关项目

本项目通过氨基酸位点定点突变提高多肽药物对体内代谢酶的抗性，引入定点长效修饰技术，使其容易与血液中的白蛋白结合，形成低聚物缓慢释放。这种方法可以减少多肽被DPP-4水解和肾脏清除的比例，从而延长其在血液循环中的时间。聚乙二醇（PEG）修饰方法，通过将PEG连接到多肽上，可以增加其分子量，减少肾脏的清除率，从而延长半衰期。微球化长效递送技术，保护药物不受外界环境的影响，同时控制药物的释放速率?，从而实现多肽药*******技术攻关。本项目以氨基酸位点定点突变、多肽定点长效修饰技术、微球化长效递送技术等为建设攻关内容，达到提高多肽药物体内血浆稳定性，有效延长药物体内半衰期的临床效果。在不显著提高药剂暴露浓度的条件下显著延长暴露浓度和给药周期。主要攻关方向体现在：1）针对相应靶点进行解析结构，设计对应的氨基酸序列进行定点氨基酸突变、寻找相应活性结构序列。2）通过固相合成技术及定向合成技术进行人工序列库建立，并根据细胞活性实验，验证活性结构序列的数据指标，得到候选活性结构序列。3）针对候选活性序列进行多肽定点长效修饰技术，使其具有长效功能。并开展相关体外实验，毒理药理实验，确定候选多肽。4）开发微球化长效递送技术，开展微球制备工艺研究，提高药物包封率、释放稳定性，进一步延长药物体内半衰期；5）开展生产工艺小试、中试、验证批生产及制剂小试、中试、验证批生产以及非临床特殊安全性评价、临床注册申报等研究内容。本项目预期指标：1）确定候选多肽，完成细胞活性及药理毒理验证；2）完成多肽药物长效化定点修饰技术攻关，候选药物与同类型产品比较，体内半衰期延长2倍以上；在不显著提高药剂暴露浓度的条件下显著延长暴露浓度和给药周期。3)完成工艺研究、质量研究、稳定性研究、工艺验证等药学研究内容，生产工艺符合临床研究需求。实现不少于2款相关产品取得临床批件，不少于1款产品进入III期临床实验阶段。慢性疾病通常需要长期治疗，频繁给药。通过多肽药*******技术攻关，能够延长药物在体内的作用时间，提高治疗效果，同时提高患者的依从性?，降低医疗费用。
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