申请日2015.09.14
公开(公告)日2015.11.25
IPC分类号C07C231/02; C07C233/05
摘要
本发明提供一种Pregabalin中间体3-异丁基戊二酸单酰胺母液及废水套用的制备方法，包括以下步骤：1)将3-异丁基戊二酸酐滴加至质量分数为25%～28%的浓氨水中，保温反应;2)向体系加入回收废水后再将酸缓慢滴加至体系中，调节pH至2.0～3.0;3)将母液加至体系中，使用有机溶剂萃取分层后有机层减压蒸馏;4)在2～3小时内降温至5～15℃析晶，保温1.5～2小时，抽滤，保存抽滤母液;滤饼烘干，即得目标产物3-异丁基戊二酸单酰胺。本发明操作简单，有效提高氨解收率，套用氨解母液前收率一般为70%～85%，套用后收率可达99.0～102.0%，有效扩大产能，降低工业化生产的成本。
权利要求书
1.一种Pregabalin中间体3-异丁基戊二酸单酰胺母液及废水套用的制备方法， 包括以下步骤：
1)将3-异丁基戊二酸酐滴加至质量分数为25%～28%的浓氨水中，保温反应;
2)向体系加入回收废水后再将酸缓慢滴加至体系中，调节pH至2.0～3.0;
3)将母液加至体系中，使用有机溶剂萃取分层后有机层减压蒸馏;
4)在2～3小时内降温至5～15℃析晶，保温1.5～2小时，抽滤，保存抽滤母液; 滤饼烘干，即得目标产物3-异丁基戊二酸单酰胺，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于上述方法步骤1)中滴加3-异丁基 戊二酸酐的温度为-10～12℃;保温反应温度为30～40℃，保温时间为1～2h;3-异 丁基戊二酸酐与浓氨水的当量摩尔比为：1:1.5～1:2.5。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)中的回收废水是由化合物 Ⅱ即3-异丁基戊二酸酐制备化合物Ⅲ即3-异丁基戊二酸单酰胺过程中产生的， 是该反应发生后使用有机溶剂萃取分层后的水相经过减压蒸馏得到;加入废水的 质量与3-异丁基戊二酸酐质量比为1:1～2.5:1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)中使用的酸选自：盐酸、 硫酸，滴加酸的温度为20～40℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)中使用的有机溶剂选自： 甲苯、氯仿、二甲苯。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)中的母液为由化合物Ⅱ制 备化合物Ⅲ反应后，有机溶剂提取物料后，减压蒸馏后降温析晶过滤后得到的滤 液。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)中加入母液体积与3-异丁 基戊二酸酐质量比为5:1～2:1;减压蒸馏的溶剂蒸出体积量为母液加入体积量的 1/3～1/2。
说明书
一种Pregabalin中间体母液及废水套用的方法
技术领域
本发明提供一种Pregabalin中间体3-异丁基戊二酸单酰胺母液及废水套用 的方法，属于医药化工领域。
发明背景
普瑞巴林，英文名Pregabalin，别名：C1-1008，异丁加巴，商品名称：乐 瑞卡，简称PGB，2003年8月由辉瑞(Pfizer)公司在美国提出注册申请。其 分子式：C8H17NO2，分子量：159.23，熔点(℃)：184～186，CA的物质索引号： [148553-50-8]，中文化学名为：(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸，英文化学名为： (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexaniocacid。其结构式如下：
普瑞巴林是一种与抑制性神经递质γ-氨基丁酸(γ-aminobutyicacid， GABA)的结构类似物。其作用机制是，作为配体可与中枢神经系统电压依赖 性钙通道的α2-δ亚基相结合，通过调节钙通道使得Ca2+在神经末梢处的内流减 少，从而使一些神经递质(谷氨酸、去甲肾上腺、5-羟色胺、多巴胺及P物质) 的释放减少。在血液中不与血浆蛋白结合，也无肝代谢，通过肾脏排泄，起效 快，副作用小且时间短，多数病人可以耐受。普瑞巴林通过这些活性和效应可 起到抗惊厥、抗焦虑和止痛作用。
本发明采用化学合成法，使用手性拆分剂对反应过程中某一化合物进行拆 分，得到普瑞巴林。以3-异丁基戊二酸为原料，用乙酸酐脱水环化生成3-异丁 基戊二酸酐，3-异丁基戊二酸酐在氨水中氨解，生成3-氨甲基-5-甲基己酸，用 S-扁桃酸手性拆分得到目标化合物(S)-(+)-氨甲基-5-甲基己酸，即普瑞巴林。合 成路线如下：
普瑞巴林的工业化生产中，氨解工序收率一般为70%～85%，部分物料残留 于母液中，单独对母液进行回收会造成原料、能耗和人工上的浪费;回收溶剂 后，物料残存在高沸物中，危险固废处理困难，运输过程存在较大的安全风险， 对环境有一定污染。氨解工序产生的高浓度废水量比较大，含氨盐较多，处理 压力大。
发明内容
本发明提供一种Pregabalin中间体3-异丁基戊二酸单酰胺母液及废水直接 套用，通过套用回收后的废水，可有效减少废水排放，减少反应中酸的使用量， 套用母液制备的3-异丁基戊二酸单酰胺，纯度≥99.5%，收率可达99.0～102.0%。
本发明提供一种Pregabalin中间体3-异丁基戊二酸单酰胺母液及废水套用 的制备方法，包括以下步骤：
1)将3-异丁基戊二酸酐滴加至质量分数为25%～28%的浓氨水中，保温反 应;
2)向体系加入回收废水后再将酸缓慢滴加至体系中，调节pH至2.0～3.0;
3)将母液加至体系中，使用有机溶剂萃取分层后有机层减压蒸馏;
4)在2～3小时内降温至5～15℃析晶，保温1.5～2小时，抽滤，保存抽滤母 液。滤饼烘干，即得目标产物3-异丁基戊二酸单酰胺。
本发明涉及的反应路线如下：
步骤1)中3-异丁基戊二酸酐与浓氨水的当量摩尔比为：1:1.5～1:2.5。
步骤1)中的滴加3-异丁基戊二酸酐的温度为-10～12℃。
步骤1)中保温反应温度为30～40℃，保温时间为1～2h。
步骤2)中的回收废水是由化合物Ⅱ制备化合物Ⅲ过程中产生的，是该反 应发生后使用有机溶剂萃取分层后的水相经过减压蒸馏得到。
步骤2)中加入废水的质量与3-异丁基戊二酸酐质量比为1:1～2.5:1。
步骤2)中使用的酸选自：盐酸、硫酸，滴加酸的温度为20～40℃。
步骤3)中的母液为由化合物Ⅱ制备化合物Ⅲ反应后，有机溶剂提取物料 后，减压蒸馏后降温析晶过滤后得到的滤液。
步骤3)中有机溶剂选自：甲苯、氯仿、二甲苯。
步骤3)中加入母液体积与3-异丁基戊二酸酐质量比为5:1～2:1。
步骤3)中减压蒸馏的溶剂蒸出体积量为母液加入体积量的1/3～1/2。
本发明操作简单，有效提高氨解收率，套用氨解母液前收率一般为 70%～85%，套用后收率可达99.0～102.0%，有效扩大产能，降低工业化生产的 成本;氨解工序工业产生的废水量为2000L/批，属于高浓度废水，直接减压浓 缩脱盐处理，回收率可达80%以上，回收后废水属于低浓度废水，pH为2.0～3.0， 直接套用本工序，酸的使用量减少30%～50%;同时，本发明操作安全，对设备 和仪器无特殊要求。
